概述

• 恶性肿瘤骨转移及骨相关事件影响患者生存质量和预后
• 双膦酸盐是防治骨相关事件和良性骨病的重要药物
• 氯膦酸二钠临床应用从二级预防前移至一级预防
• CSCO组织专家对2020年版共识进行全面更新

恶性肿瘤相关骨骼疾病

恶性肿瘤骨转移

• 常见转移部位，不同癌症骨转移发生率不同
• SREs包括局部疼痛、活动受限等并发症，影响患者行动和预后
• 核心机制是“骨转移恶性循环”
• 骨转移分为溶骨性、成骨性和混合型

抗肿瘤治疗引起的骨丢失

• 多种抗肿瘤治疗可导致骨量减少或骨质疏松
• 不同癌症患者治疗后骨量丢失情况不同

骨质疏松症与急性骨丢失

骨质疏松症

• 以骨量低、骨组织微结构损坏为特征
• 治疗目标侧重于预防骨折和改善骨健康

急性骨丢失

• 特定诱因导致短期内大量骨量丢失
• 常见病因包括骨折术后制动等
• 一般发生在急性制动或卧床后的6 - 8周

BPs的作用机制和氯膦酸二钠的药理特性

BPs作用机制和分类

• 以P - C - P键为核心结构，与骨骼表面羟基磷灰石晶体结合
• 分为非N - BPs和N - BPs，均能抑制破骨细胞活性
• 具有潜在的抗肿瘤活性

氯膦酸二钠的药理学特点

• 人工合成的BPs，结构接近天然焦磷酸盐
• 血清半衰期约2 h，约30%被骨组织吸收
• 抗骨吸收强度低于N - BPs，但临床疗效无明显差异
• 安全性具有优势，不良反应发生率低
• 是VNUT的特异性抑制剂，具有减轻疼痛和抑制软骨退变的活性

氯膦酸二钠临床用法

氯膦酸二钠的剂型

• 适应证包括高钙血症、骨痛、骨质疏松等
• 有静脉注射和口服两种剂型，各有优缺点
• 国产与进口产品生物等效，2023年医保目录更新后部分剂型可用于骨转移癌治疗

氯膦酸二钠的给药方案

• 连续给药与周期性给药：恶性肿瘤骨转移患者推荐连续给药，OP患者可周期性给药
• 停药方案（“药物假期”）：启动标准、假期时长、监测频率等
• 与钙剂和维生素D联合使用：长期使用时应注意补充，口服时应间隔2 h

氯膦酸二钠的应用推荐

预防恶性肿瘤骨转移

• 绝经后乳腺癌患者：术后3个月内或辅助化疗结束2个月内口服
• 高危非转移前列腺癌患者：可在ADT基础上联合静脉注射
• 特定患者优先选择氯膦酸二钠

防治恶性肿瘤骨转移的SREs

• 不同癌症骨转移的推荐用法
• 合并高钙血症的治疗方案
• 启动治疗前进行病理性骨折风险评估
• 不同癌症骨转移使用氯膦酸二钠的疗效证据

治疗骨髓瘤骨病（MBD）

• 多发性骨髓瘤（MM）患者：口服氯膦酸二钠1600mg/d；合并高钙血症者，先静脉滴注1500mg，血钙下降后序贯口服。
• 肾功能不全等患者：优先选择氯膦酸二钠。
• 不能或不愿静脉用药患者：优先选择口服氯膦酸二钠。

预防和治疗CTIBL

• 内分泌治疗患者：定期评估骨折风险并测BMD，补充维生素D 1000 - 2000IU/d，钙剂1000mg/d。
• 高危乳腺癌患者：口服氯膦酸二钠1600mg/d，治疗时长综合判断，每1 - 2年监测。
• 特定前列腺癌患者：静脉滴注1500mg/月，补钙和维生素D，每6个月检测和评估。

预防和治疗骨质疏松症

• 确诊患者：口服氯膦酸二钠800mg/d。
• 极高骨折风险患者：静脉滴注200mg，每3周1次或口服1600mg/d。
• 治疗患者：补充钙剂和维生素D，调整生活方式，评估和监测血钙。

预防脊髓损伤相关急性骨丢失

• 脊髓损伤急性期：可口服氯膦酸二钠1600mg/d。

氯膦酸二钠不良反应的管理

BPs不良反应概述

• 需关注：急性期反应、低钙血症等。
• 氯膦酸二钠特点：急性期反应发生率低，肾毒性和颌骨坏死风险低，消化道反应轻，AFF风险低。

氯膦酸二钠需特别关注的不良反应

• 消化道不良反应：避免高剂量，空腹服用，对症治疗，不缓解改用静脉制剂。
• 肾脏不良反应：评估肾功能，定期检测，肾功能不全调整剂量。
• 颌骨坏死：用药前后口腔检查，处理感染，避免手术，发生后停用并专科治疗，恢复后审慎评估。
• 非典型股骨骨折：长期用药患者疼痛时检查，确诊后停药，可辅助治疗。

主要更新要点

临床用法

• 新增“药物假期”策略，给出启动、时长、监测和重启标准。

应用推荐

• 预防恶性肿瘤骨转移：明确“绝经后”定义，新增前列腺癌一级预防推荐。
• 防治SREs：乳腺癌和前列腺癌证据级别提升，新增肺癌骨转移推荐。
• 预防和治疗CTIBL：细化乳腺癌和前列腺癌用药时长和启动标准。
• 预防和治疗骨质疏松症：新增推荐剂量。
• 脊髓损伤相关急性骨丢失的预防：新增推荐。

不良反应管理

• 新增口服剂型肾功能不全剂量调整方案，完善静脉剂型分层标准，新增不建议使用标准。

名词解释

• 骨相关事件（SREs）
  • 恶性肿瘤骨转移引起的骨骼相关并发症
  • 本共识定义：局部疼痛且进行性加重、活动受限、病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗或骨手术、高钙血症
• 抗肿瘤治疗引起的骨丢失（CTIBL）
  • 因抗肿瘤治疗导致骨密度降低和骨微结构破坏，加速骨量流失、增加骨折风险
• 急性骨丢失
  • 病情需要制动患者，活动功能受限时，破骨细胞活性增加，溶骨速度大于成骨速度，导致骨量快速下降
• 骨折风险评估工具（FRAX）
  • WHO推荐，评估患者未来10年髋部及主要骨质疏松性骨折发生概率
  • 计算参数：临床危险因素和/或股骨颈骨密度值
• 骨转换标志物
  • 反映骨重塑过程的生物标志物
  • 骨形成标志物：I型前胶原N - 端前肽（P1NP）
  • 骨吸收标志物：血清I型胶原交联C - 末端肽（CTX）
  • 用途：监测抗骨质疏松药物疗效和指导药物假期决策
• 药物假期
  • 使用双膦酸盐类药物后，针对低至中度骨折风险患者，有计划地暂停用药
  • 目的：降低AFF和ONJ等罕见不良反应风险
  • 持续时间：个体化制定，通常1 - 3年
  • 氯膦酸二钠：评估时机更早，药物假期不超过1年
• 序贯治疗
  • 骨骼保护治疗中从一种药物转换至另一种药物的策略，如从强效N - BPs转换为氯膦酸二钠
• 骨改良药物（BMAs）
  • 抑制骨吸收、减少骨相关事件的药物总称
  • 包括BPs和RANKL抑制剂
• SINS评分
  • 评估脊柱转移瘤所致脊柱不稳定性
  • ≥ 7分提示潜在不稳定，需考虑外科干预
• Mirels评分
  • 评估四肢长骨转移性病变病理性骨折风险
  • ≥ 8分提示高风险，建议预防性内固定
• 药物相关性颌骨坏死（ONJ）
  • 使用BPs等抗骨吸收药物或抗血管生成药物导致的颌骨代谢紊乱及骨坏死
  • 临床表现：颌骨暴露、口腔瘘管、牙齿松动、局部疼痛
• 非典型股骨骨折（AFF）
  • 长期使用BPs等抗骨吸收药物后的罕见并发症
  • 表现：低暴力下股骨小转子至股骨髁上之间横行或短斜行骨折，伴骨皮质增厚等影像学改变

常用BPs信息

• 依替膦酸二钠
  • 第1代，R₂侧链—CH₃
  • 相对作用强度1
  • 用法用量：400 mg/d，口服
• 氯膦酸二钠
  • 第1代，R₂侧链—Cl
  • 相对作用强度10
  • 用法用量：1600 mg/d口服或1500 mg/3 - 4周静脉滴注
• 帕米膦酸二钠
  • 第2代，R₂侧链—(CH₂)₂—NH₂
  • 相对作用强度100
  • 用法用量：60 - 90 mg/3 - 4周，静脉滴注
• 阿仑膦酸钠
  • 第2代，R₂侧链—(CH₂)₃—NH₂
  • 相对作用强度1000
  • 用法用量：70 mg/周或10 mg/d，口服
• 利塞膦酸钠
  • 第3代，R₂侧链—CH₂—[含氮六元环]
  • 相对作用强度5000
  • 用法用量：35 mg/周或5 mg/d，口服
• 因卡膦酸二钠
  • 第3代，R₂侧链[含 - NH - 七元杂环]
  • 相对作用强度5000
  • 用法用量：10 mg/4周，静脉滴注
• 伊班膦酸钠
  • 第3代，R₂侧链—(CH₂)₂—N—(CH₂)₄—CH₃
  • 相对作用强度10000
  • 用法用量：4 - 6 mg/3 - 4周，静脉滴注
• 唑来膦酸
  • 第3代，R₂侧链—CH₂—[含2个氮五元环]
  • 相对作用强度10000 - 85000
  • 用法用量：4 mg/3 - 4周，静脉滴注

氯膦酸二钠临床应用参考方案

• 口服
  • 1600 mg/d：乳腺癌术后辅助治疗、乳腺癌骨转移、肺癌骨转移（静脉序贯后）、多发性骨髓瘤、乳腺癌CTIBL（高危）、高钙血症（维持）、脊髓损伤急性期
  • 1600 - 2000 mg/d：前列腺癌骨转移
  • 800 mg/d：骨质疏松症（高骨折风险）、老年/肾功能减退患者维持治疗
• 静脉滴注
  • 1500 mg/次，分3 - 5 d，每3 - 4周1次：乳腺癌骨转移
  • 1500 mg，一次性或分3 - 5 d：恶性肿瘤相关高钙血症（急性期）、MM合并高钙血症（急性期）
  • 1500 mg，每月1次：前列腺癌CTIBL
  • 1500 mg，每3个月1次：前列腺癌一级预防（与ADT同步）
  • 300 mg/d，每次滴注>2 h，连续5 d：肺癌骨转移（初始治疗，后转口服）
  • 200 mg/次，每3周1次：OP极高骨折风险（替代方案：口服1600 mg/d）

BPs用于乳腺癌术后辅助治疗的关键性临床研究

• 氯膦酸二钠
  • 2008年，302例，Ⅰ - Ⅲ期等，1600 mg/d口服2年，提高OS
  • 2006年，1069例，Ⅰ - Ⅲ期等，1600 mg/d口服2年，降低骨转移，提高OS，绝经期妇女获益显著
  • 2012年，3323例，Ⅰ - Ⅲ期等，1600 mg/d口服3年，≥50岁者RFS、无骨转移生存时间及无骨外转移生存时间延长
• 唑来膦酸
  • 2009年，1803例，Ⅰ - Ⅱ期等，4 mg静脉滴注q6m共3年，DFS风险下降36%
  • 2011年，3360例，Ⅱ - Ⅲ期等，4 mg静脉滴注q3 - 4w 6次，q3m 8次，q6m 5次，绝经>5年者DFS风险下降25%，死亡风险下降26%
  • 2013年，1065例，Ⅰ - Ⅲ期等，4 mg静脉滴注q6m共5年，立即开始治疗患者DFS风险下降34%，>60岁或绝经>5年者OS提高
• 伊班膦酸钠
  • 2013年，2015例，Ⅱ - Ⅲ期等，50 mg/d口服3年，DFS和OS无提高
• 帕米膦酸二钠
  • 2008年，953例，Ⅰ - Ⅱ期等，150 mg 2/d口服4年，DFS和OS无提高

乳腺癌术后复发风险分组

• 低危
  • 区域淋巴结阴性，同时具备pT ≤ 2 cm等条件
  • ER阳性HER - 2阴性，多基因检测低危
  • 三阴性或HER - 2阳性，pT₁mic
• 中危
  • 区域淋巴结阴性，ER阳性HER - 2阴性不满足低危条件或多基因检测高危
  • 三阴性或HER - 2阳性，pT₁a及以上
  • 区域淋巴结1 - 3枚阳性，ER/PR阳性且HER - 2阴性，不满足组织学Ⅲ级等条件
• 高危
  • 区域淋巴结1 - 3枚阳性，ER/PR阳性且HER - 2阴性，满足组织学Ⅲ级等条件
  • 三阴性或HER - 2阳性
  • 区域淋巴结≥4枚阳性，任何情况

早期乳腺癌患者CTIBL导致骨折的风险评估

• 低危：T值 ≥ - 1.0且无计划或无正在使用AI治疗
• 中危
  • T值 ≥ - 1.0且计划或正在使用AI治疗
  • • 2.0 ≤ T值 < - 1.0且无计划或无正在使用AI治疗
• 高危
  • 髋部或椎体脆性骨折
  • DXA测定中轴骨BMD或桡骨远端1/3 BMD的T值 ≤ - 2.0
  • BMD测量符合骨量减少，且具备计划或正在使用AI治疗等高危因素之一

氯膦酸二钠关键性临床研究的肾脏相关不良反应

• 2006年，530例，1600 mg/d口服2年，乳腺癌，未报道
• 2012年，1612例，1600 mg/d口服3年，乳腺癌，4例（3级3例、4级1例）
• 2007年，254例，2080 mg/d口服5年，前列腺癌，0
• 2019年，2185例，1600 mg/d口服3年，乳腺癌，2例（3级）
• 2016年，105例，900 mg/3周静脉滴注2年，乳腺癌，2例（1.9%）
• 2016年，107例，2400 mg/d口服2年，乳腺癌，0